DNA 손상 반응에 대한 Camonsertib
Aug 30, 2023자연의학(2023)이 기사 인용
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반응을 예측하는 바이오마커는 표적 암 치료를 효과적으로 안내하는 데 필수적입니다. 모세혈관확장실조증과 Rad3 관련 키나제 억제제(ATRi)는 모세혈관확장증 돌연변이(ATM) 키나제의 기능 상실(LOF)로 인해 합성적으로 치명적인 것으로 나타났으며, 전임상 연구에서는 다른 DNA 손상 반응에서 ATRi에 민감한 변화가 확인되었습니다. DDR) 유전자. 여기서 우리는 화학유전체학 CRISPR 스크린을 통해 종양을 ATRi에 민감하게 만드는 것으로 예측되는 DDR 유전자에 LOF 변형이 있는 진행성 고형 종양 환자 120명을 대상으로 진행 중인 ATRi camonsertib(RP-3500)의 1상 시험 모듈 1의 결과를 보고합니다. 일차 목표는 안전성을 확인하고 권장되는 2상 용량(RP2D)을 제안하는 것이었습니다. 이차 목표는 예비 항종양 활성을 평가하고, 카몬서팁의 약동학 및 약력학 바이오마커와의 관계를 특성화하고, ATRi 감작 바이오마커를 검출하는 방법을 평가하는 것이었습니다. Camonsertib는 내약성이 좋았습니다. 빈혈은 가장 흔한 약물 관련 독성이었습니다(32% 3등급). 예비 RP2D는 1~3일에 매주 160mg이었습니다. 생물학적 유효 용량의 카몬서팁(>100 mg d-1)을 투여받은 환자의 종양 및 분자 하위 유형 전반에 걸친 전반적인 임상 반응, 임상적 이점 및 분자 반응률은 13%(13/99), 43%(43/99) 및 43%였습니다. % (27/63)입니다. 임상적 이점은 난소암, 대립유전자 LOF 변형이 있는 종양, 분자 반응이 있는 환자에서 가장 높았습니다. ClinicalTrials.gov 등록: NCT04497116.
DNA 손상 반응(DDR)은 게놈 무결성과 세포 생존을 유지하는 데 필수적입니다. DDR 기계의 특정 구성 요소가 손실되면 독특한 형태의 게놈 불안정성이 발생합니다1. 모세혈관확장실조증 및 Rad3 관련(ATR) 키나제는 DNA 손상 및 복제 스트레스에 반응하여 일련의 사건을 유발함으로써 DDR에서 필수적인 역할을 합니다2,3. 합성 치사율을 통해 DDR 결함을 표적으로 삼는 것은 암 치료를 위해 임상적으로 검증된 접근 방식입니다4,5,6. 이러한 접근법은 BRCA1 또는 BRCA2(BRCA1/2) 기능 상실(LOF) 돌연변이 및 기타 선택된 변형이 있는 여러 종양 유형을 가진 환자를 치료하기 위해 규제 승인을 받은 폴리아데노신 이인산-리보스 중합효소(PARP) 억제제로 예시됩니다. 다른 설정에서.
전임상 및 초기 임상 연구에서 ATR 억제는 모세혈관확장증 돌연변이(ATM) 키나제7,8의 LOF와 함께 종합적으로 치명적인 것으로 나타났습니다. ATM 돌연변이가 있거나 ATM 단백질 발현이 부족한 종양에서 ATR 억제를 조사하는 초기 임상 연구에서 항종양 활성의 예비 신호가 나타났지만, 더 넓은 집단에서 ATM LOF를 식별하는 최적의 방법은 아직 확립되지 않았습니다. 우리는 ATM LOF 종양의 정확한 진단과 치료를 위해서는 대립유전자 상태(이대대립체 대 비대립체)의 결정과 클론 조혈로 인한 ATM LOF 변경의 배제가 필요하다고 가정합니다. 또한, 우리는 ATR 억제가 BRCA1/2 등과 같은 ATM 이외의 DDR 변경에서 항종양 활성을 가져온다는 가설을 세웠습니다. 특히 BRCA1/2 복귀 돌연변이가 있는 암을 포함한 PARP 억제제(PARPi) 내성 종양에서 ATR 억제의 임상적 활성은 보고된 바가 없습니다. 우리는 ATR 억제가 이들 환자와 충족되지 않은 임상적 요구가 있는 다른 중요한 영역에 유익할 수 있는지 조사했습니다.
다중 ATR 억제제(ATRi) 감작 암 변경은 RNA 간섭 활성화 또는 CRISPR-Cas9 활성화 순방향 화학유전체 스크리닝을 통해 제안되었습니다9,10,11,12,13. 우리는 내부 및 발표된 전임상 검증 데이터와 함께 이러한 화학유전체학 CRISPR 지원 화면 데이터세트를 사용하여 ATRi 감작 DDR 변경을 camonsertib(RP-3500) 치료를 위한 환자 선택의 합리적인 기초로 식별했습니다(방법 및 그림 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.
6 weeks) safety, tolerability, PK and PD data. The dose-limiting toxicity (DLT) rate at the proposed preliminary RP2D was 8% (2/25). All DLTs comprised hematologic toxicities (Table 2)./p>100 mg QD achieved predicted efficacious exposures based on preclinical models (efficacy associated with free concentrations of camonsertib above the in vivo tumor IC80 for pCHK1 inhibition for 10–12 h) (ref. 14). Twelve patients were enrolled in a food effect submodule (module 1c (M1c)). Administration of a high-fat, high-calorie meal resulted in modest PK changes, not anticipated to meaningfully impact the clinical safety or tolerability of camonsertib (Supplementary Fig. 3)./p>100 mg. Consistent with the mechanism of action of camonsertib, and confirming biologic activity at these dose levels, statistically significant increases in both γ-H2AX (P = 0.003, paired Wilcoxon test) and p-KAP1 (P < 0.001, paired Wilcoxon test) were observed (Extended Data Fig. 2)./p>100 mg d−1 of camonsertib, tumor response rate was 13% (13/99), and CBR was 43% (43/99). Median progression-free survival (mPFS) was 15 weeks (Extended Data Table 2). Responses included 10 by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 (eight confirmed partial responses (cPRs): three ovarian, two CRPC, one melanoma, one pancreatic and one head and neck squamous cell cancer (HNSCC); and two unconfirmed partial responses (uPRs): one ovarian and one breast) as well as three tumor marker responses per Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) or Gynecological Cancer InterGroup (GCIG) criteria (two prostate and one ovarian, respectively) (Table 3). Biomarker subgroups with responses included ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) and SETD2 (n = 1) (Fig. 2a, Table 3 and Supplementary Table 2). Additional biomarker groups with clinical benefit, but without response, included ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) and RNASEH2 (n = 1). At the time of data cutoff, 19 patients were still receiving treatment (overall treatment duration between 5 months and 15+ months). Additionally, one patient with ATM LOF went on to have a RECIST partial response (PR) after data cutoff. No patients who received camonsertib at doses considered subtherapeutic had a tumor response./p> 0.99)./p> p.E143D). Other clinical responders whose tumors had biallelic LOF included two patients with CRPC (somatic ATM and CDK12 alterations) and one with germline BRCA1-altered breast cancer. Two patients with monoallelic somatic gene loss also had responses, one with a BRCA1 alteration (HNSCC) and one with a BRCA2 alteration (melanoma). Both had high tumor mutational burden (TMB-H) with Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) mutational signatures associated with apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide (APOBEC) and ultraviolet (UV) light, respectively (Supplementary Fig. 4)./p>470 ms or treatment with medications known to prolong QT interval; history of myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia; inability to comply with protocol and follow-up procedures; treatment with strong CYP3A inhibitors or inducers, P-gp inhibitors or BCRP inhibitors within 14 d of first dose; and pregnancy or breastfeeding./p>100 mg d−1 (dose level predicted to achieve efficacious exposure), as defined in the statistical analysis plan. Additional subgroups based on tumor types or genotypes of interest were based on this efficacy analysis set. There is no evidence to suggest that the efficacy of RP-3500 will be affected by sex, race or gender. Patients were, therefore, enrolled in the study and endpoints assessed regardless of sex, gender and race. No formal statistical tests were performed in this study. However, nominal P values (two-sided) were provided for the hypothesis-generating purpose of selected exploratory endpoints, without adjusting for multiplicity. A log-rank test was used in between-group comparisons for the time-to-event endpoints (PFS and DOT), and Fisher's exact test was used in between-group comparisons for the binary endpoints (CBR, MR, etc.)./p>0.5% at any timepoint, and patients had to have at least one variant with a VAF of >1% at any timepoint. The mVAF was calculated for each timepoint for each patient, and then the mVAF ratio (mVAFR) of each on-treatment timepoint relative to baseline was calculated. For patients with multiple on-treatment timepoints, the best mVAFR was selected. Patients with ≥50% reduction in mVAFR from baseline for at least one timepoint were considered molecular responders./p> 
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